故事講述十二位守護者與上古邪靈間的生死搏鬥，首播劇情中，現代的十二使者竟開起高利貸公司，專門放款給黑道和罪犯再行暴力討債，而朴炯植飾演的大反派「昊鬼」百年封印被手下解除，立刻號令眾多邪靈向十二使者發動突襲，明快的節奏與拳拳到肉的打戲，也讓觀眾直呼過癮。
該劇是「最強大叔」馬東石睽違9年再度回歸影集，他同時擔綱男主角「泰山」以及作品編劇，被問為何想拍《十二使者》，他則表示一直想拍一部「亞洲奇幻英雄」戲劇，便想到了十二生肖，「我準備劇本的時候，覺得既新鮮又有趣，而後又收到了與十二使者相關的作品，便與導演交流想法完成了現在的劇本」，但因為要扛收視成績，壓力太大，馬東石坦言準備期間嚴重掉髮，「每次建立世界觀都會掉一大把頭髮，沒有一件事是容易的！」
而《母胎單身戀愛大作戰》的戀愛導師徐仁國，曾與馬東石在2016年的影集《38師機動隊》合作過，此次再度搭檔也讓徐仁國開心大喊「苦等了快10年，終於能再度與馬東石前輩演好兄弟！」，徐仁國為了演出「猴子天使」必須具備攀岩走壁的矯健身手，為此更特別拜師跑酷團隊，透過這些課程加上與戲劇動作團隊的合作，設計出一套專屬於猴子天使的靈活動作。
台劇《八尺門的辯護人》、《死了一個娛樂女記者之後》的台灣女星雷嘉汭也備受關注，這次她首度進軍韓劇並飾演要角之一「蛇天使」鈴兒，她先前已在記者會上用流利韓文喊「能與前輩們一起拍攝，真的是莫大的榮幸」，導演也提及雷嘉汭的角色擁有治癒能力，因為無法說話，所以要用眼神透露情感，她在首集便帥氣登場，讓韓媒以「迷人的美麗」強力稱讚她的演出。
朴炯植繼在《寶物島》挑戰腹黑野心男大受好評，在《十二使者》的他則全面黑化、擔綱邪惡大反派「昊鬼」，由於角色象徵的動物是「烏鴉」，他還苦心鑽研烏鴉的習性，「我想這是我第一次尋找、觀察烏鴉這麼久，烏鴉其實非常聰明，當你看著牠的黑眼睛，會感受到某種深刻和不可預測的一面，我試圖利用這些部分來加強我的角色」。而他在劇中帥氣邪魅的造型，更讓網友直呼「哪有壞人這麼帥！」