游本昌1956年從上海戲劇學院畢業，進入中央實驗話劇院（現中國國家話劇院）工作，即使都是小角色，他仍甘之如飴。後來接到《濟公》演出，紅遍大江南北，正式闖出名號。
游本昌在87歲生日當天，收到了王家衛邀約演出《繁花》，拍攝期間，游本昌始終保持著極高的熱情和專注，貢獻了許多「教科書式」的表演名場面。《繁花》播出後，他飾演的「爺叔」深受觀眾喜愛，也讓游本昌再次爆紅。
游本昌獲獎感慨喊：活到老、學到老、幹到老
2024年，中央廣播電視總台第二屆中國電視劇年度盛典，90歲的游本昌獲得「終身成就藝術家」榮譽。他謙虛4度詢問：「我夠格了嗎？」並在台上感慨表示：「我這一輩子就是活到老、學到老、幹到老。」
游本昌晚年與老伴一同入住養老院，不給兒女增添負擔，以「人在哪兒，哪兒就是家」的態度面對人生，不但積極維持規律、健康生活，仍持續投入演藝工作。2025年為《濟公》播出40周年受訪，透露自己一度病重，甚至直言：「差不多死了一次了。」再度「復活」後仍積極面對人生，無奈年事已高，仍不敵病魔離世。
